降钙素原 在急诊抗感染治疗中的应用

发布时间:2019-03-04       作者:孟庆义 李蕾       来源:临床实验室        浏览:4065       收藏: 33

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孟庆义,医学博士,解放军总医院第一医学中心(301医院)急诊科主任医师、教授、博士生导师;急诊医学家、疑难病学家和养生保健学家;第二届国家名医“国之名医-优秀风采”获得者;童年早慧,自学成才,涉猎广泛,被行内称为“哲学家”和“百科全书”。曾1979年自学考入第一军医大学,1998年在日本大分医科大学任客座教授,2000年至2002年美国克利夫兰医学中心和约翰霍普金斯医院博士后。现任中国老年保健协会全科医学与老年保健专业委员会主任委员、中国毒理协会中毒与救治专业委员会副主任委员兼秘书长、及中国研究型医院学会心肺复苏专业委员会副主任委员兼秘书长。研究方向为心肺脑复苏、急性中毒和原因不明性发热;在疑难病及危重症诊治方面有较深造诣。共发表论文530余篇,主编《急诊临床思维》等著作14部。

【摘要】血清降钙素原(preprocalcitonin,PCT)已被认定为是急诊感染诊断和治疗中的重要指标,可用于早期诊断、病情分层、治疗监测和预后评估;本文详细阐述了PCT在脓毒症诊断和治疗,以及急诊感染临床应用方面的最新认识;还提出PCT是急诊临床方向性指标“北斗七星”之一,并解析了临床指标复查的数学原理-均数回归现象,认为对PCT动态变化曲线的解析,应结合患者基本病情、重要器官功能、及局部组织循环情况等因素进行综合思考,这才是临床检验分析的最高境界。

【关键词】实验室检查,临床诊断,脓毒症,治疗决策,危重症


Application of procalcitonin in emergency anti-infective therapy  Meng Qingyi, Li Lei. Emergency Department, the First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing, China. (Meng Qingyi); Emergency Department, Beijing First Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital, Beijing, China. (Li Lei) 

Corresponding author: Meng Qingyi, Email:mqy301@sina.com

Abstract Serum procalcitonin (PCT) has been recognized as an important indicator in the diagnosis and treatment of emergency infections, which can be used for early diagnosis, disease stratification, and treatment monitoring and its prognosis evaluation. This paper elaborates the latest understanding of PCT in the diagnosis and treatment of sepsis and clinical application of emergency infections. PCT is also proposed as one of the seven directional indicators for emergency clinical diagnosis- "Big Dipper in the sky". The mathematical principle of clinical index reexamination-mean regression phenomenon was also analyzed. It is considered that the analysis of dynamic change curve of PCT should be combined with the basic condition of patients, the function of important organs and local tissue circulation, which is the highest level of clinical laboratory analysis.

[Key words] Laboratory examination, clinical diagnosis, sepsis, treatment decision-making, critical illness


感染是临床医学史上永恒的话题,早在1683年荷兰学者Leeuwenhoek使用自制显微镜观察到了细菌后,并首次提出“微生物(animalcules)”的概念,Eiseman又于1977年认识到感染与多器官衰竭综合征死亡之间的关系;后来人们对感染相关综合征的称谓层出不穷,包括菌血症、毒血症、败血症、内毒素血症、脓毒病、脓毒症、脓毒血症等等;且近代医学对“脓毒症(Sepsis)”的概念内涵也几经变换,这都说明了人们对微生物感染的无奈,据此提出了应对感染的“早期发现与早期治疗”新策略[1-3];故急诊感染已成为感染领域和急诊医学的热点问题。为体现感染的“双早”策略,急诊感染患者如何早期识别感染原?如何评估感染的严重程度?如何恰当地使用抗菌药物?如何评估感染患者预后?这些都是急诊感染不断探索的临床问题。虽然在急诊临床检验中,先后出现血常规、C反应蛋白、内毒素、白介素6及血沉等感染相关的血液标志物,但还是未能很好地解决急诊感染早期诊断与治疗问题。


血清降钙素原(preprocalcitonin,PCT)的出现,为急诊感染的诊断治疗提供了新的方法;所谓PCT是降钙素的前体物质,源自人类基因组11号染色体上的CALC-1基因;机体首先合成降钙素原前体,然后通过修饰和剪切生成PCT;它是由116个氨基酸组成的多肽,可以被酶解为更小分子的肽段,最终合成的产物是由32个氨基酸组成的降钙素。目前经过近20年的理论研究和临床实践,PCT已被认定为是急诊感染诊断和治疗中的重要指标,可用于感染的早期诊断、病情分层、治疗监测和预后评估[4-6]。本文将阐述PCT在急诊感染诊断与治疗中的新认识。


1. 脓毒症的诊治

1.1 早期诊断的重要性

所谓脓毒症的概念是指机体宿主对感染反应失衡的,威胁生命的脏器衰竭性疾病;据统计全球每年有超过3150万脓毒症病例,且以每年1.5%~8.0%的速度上升;虽然近年来抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步,但脓毒症的病死率仍高达30%~70%;估计全球每天约14,000人死于脓毒症[7-10]。


尤其是脓毒症死亡原因不明,因目前没有任何尸检研究显示脓毒症的患者为何死亡;临床发现脓毒症患者有广泛的心肌抑制,但其心输出量通常能得到维持;虽然常存在急性呼吸窘迫综合征,但极少死于低氧血症或高碳酸血症;肾功能衰竭也很常见,但单纯肾功能衰竭是非致死性的;肝功能障碍也极少发展到肝性脑病。故脓毒症以及脓毒症休克是急危重症领域的重大难题,每年至少有1/4的危急重症患者丧命于此,早期诊断以及合理的处理是改善其预后的唯一途径[11]。


1.2 正确识别的困难性

早在1991年美国胸科医师学会(ACCP)和美国危重病医学会(SCCM)基于全身炎症反应综合征(SIRS),提出了脓毒症是由感染引起的SIRS,即“Sepsis1.0诊断标准”;即当脓毒症患者出现器官功能障碍时定义为严重脓毒症,而感染性休克则是严重脓毒症的特殊类型,即严重脓毒症导致的循环功能衰竭,表现为经充分液体复苏仍不能纠正的低血压和组织低灌注;该概念的提出增强了临床医生对脓毒症的重视程度及诊断的敏感性,进而有利于早期诊断并采取相应的治疗措施,从而降低病死率;但该标准诊断过于宽泛,敏感性差,特异性低,易导致过度诊断。


后来于2001年ACCP/SCCM等组织发布Sepsis2.0诊断标准,克服了过去SIRS过于敏感并缺乏特异性的缺点,从而提出更为严格的诊断标准,包括感染、炎症反应、器官障碍、血流动力学、组织灌注等21个指标及参数,以协助医师临床诊断。由于该标准过于复杂,美国危重病医学会于2016年发布了“Sepsis3.0诊断标准”,新的定义强调了感染导致宿主产生内稳态失衡、存在潜在致命性风险,需要紧急识别和干预。这可谓是对脓毒症本质认识的回归;认为当出现危及生命的器官功能障碍,需立即识别和实施可以的干预措施[12-16]。


然而正确识别脓毒症的一个难点是证实有细菌存在或有高度可疑感染灶,病原体监测是最精确的指标,然而细菌培养常需要48h出结果,并有40%的假阴性,且通常需要一定的医疗设备,因此在临床运用中受到很大限制;其他常用感染测定指标,如:白细胞计数、中性粒细胞、C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、血沉等,均不同程度的存在延迟,或敏感度及特异性不高;故寻找良好的脓毒症早期诊断指标,一直是急诊感染的研究方向之一[17-20]。


1.3 检测PCT可早期诊断脓毒症

在人体中,PCT mRNA最初在肝脏组织中发现,后来也在其他器官中也被发现;在非感染情况下,甲状腺外的calc基因转录抑制,PCT限制性选择性表达于甲状腺和肺的神经内分泌细胞上;当微生物感染时,诱导的calc基因表达普遍升高,并在机体所有组织和多个类型的细胞中持续释放,因此实质组织细胞是感染时PCT的主要来源;亦有研究表明,PCT是由细菌内毒素、TNF-α、IL-6等因素作用于肝、脾、肾、肺的神经内分泌细胞或特殊细胞而产生[22,23]。


研究已表明PCT mRNA可以在脓毒症动物模型中已分化的实质细胞上表达;且非脓毒血症仓鼠仅肺中可检测PCT,而脓毒症仓鼠在所有组织中均可检测到PCT。动物实验还证明,PCT可能是一种次级炎症因子,本身不直接参与启动脓毒症反应,但可放大并加重脓毒症的病理生理过程[23]。在脓毒症患者中也可以检测到3~116个氨基酸的肽段部分(PCT);PCT在内毒素等细胞因子诱导下,2~3h开始增加,内毒素刺激后2h血浆中可检测到PCT,6~8h体内浓度快速升高,12~48h到达峰值,2~3d后恢复正常。


已有的临床研究已表明,PCT在细菌感染特别是脓毒血症方面的敏感性和特异性均高达95%以上,尤其是严重脓毒症和脓毒症性休克的诊断特异性近乎100%[24-26] ;PCT在血浆中出现时间最早,在全身细菌感染患者血浆中浓度的升高均早于CRP及其它炎性因子,发病约2h即可检测到,6h急剧上升,8~24h维持高水平,而CRP在8~12h后才缓慢升高;故认为检测PCT诊断脓毒症的敏感性和特异性高于其它炎性反应因子。


1.4 检测PCT可用于脓毒症预警

脓毒症及其导致的脓毒性休克和多器官功能障碍综合征等一系列问题仍是临床上严重危及生命的棘手问题,故在急诊这个特殊环境下,脓毒症是不可漏诊的疾病之一。如果该病被误诊或漏诊,常意味着一条生命的终结;故在急诊感染的临床诊断中,急诊医生采用的策略为“宁可错杀一千,不能漏掉一个”。据于PCT对脓毒症的诊断敏感性可高达100%,其阴性预测值近乎100%,也就是说,如患者PCT检测结果在参考值范围内,可基本除外脓毒症[11]。本文引用的文献研究及cutoff值均源自B·R·A·H·M·S PCT,非B·R·A·H·M·S PCT在阴性值判断时需建立各自cutoff值。


故临床上对于疑似感染的急诊患者,常规检测PCT,如血清PCT水平不高,可基本排除脓毒症的诊断,即暂不考虑急诊致命疾病之一的脓毒症;如血清PCT水平略增高,临床医生应警觉,对病人进行密切观察,注意发展成脓毒症的可能性;如血清PCT水平明显增高,肯定要考虑脓毒症的诊断,结合病情采取进一步的治疗措施。总之,过去一直没有比较满意的急诊脓毒症预警指标,PCT的出现为脓毒症提供了早期预警方法,似“漫漫长夜中的一缕曙光”[11]。


2. 急诊感染的应用

近年来随着抗感染药物的广泛应用,和人们对抗菌素作用机制认识的不断深入,急诊抗感染治疗的新概念也层出不穷,如经验性治疗,重拳猛击等,“江山代有才人出,各领风骚数百年”,许多概念几经变迁,其内涵也已发生明显变化。急诊感染在既往治疗理念“起始就正确”、“起始就准确”的基础上,发展成“起始就精准”的四维新理念。这要求急诊感染的初始治疗选择,应基于“病原菌”相对明确和“感染程度”相对准确,即从“质”和“量”的两个层面进行考量;检测PCT的出现使急诊感染的精准治疗成为可能[1,2]。

2.1 感染存在判断

临床多项研究已表明PCT升高对于感染高度特异;因此PCT可用于在自身免疫性疾病患者中鉴别感染与其他炎症反应;有一项观察性研究(评估将升高的PCT作为自身免疫性疾病患者的感染标志物)的系统评价和meta分析发现,PCT和CRP对感染的敏感性相似(75% vs. 77%),但PCT的特异性明显更高(90% vs. 56%)。


亦有研究表明,PCT在鉴别感染与非感染原因所致的全身炎症反应综合征中优于传统指标,如体温、白细胞,也优于C反应蛋白、细胞因子等,其诊断感染的敏感性高达86%-97%,特异性82%-98%[27-30]。虽然CRP也是应用广泛的早期相炎症指标,由多种致炎因素刺激肝细胞和血管内皮细胞产生,故在各种原因所致的急性炎症反应中均可导致升高,对感染缺乏特异性,且释放延迟,常在36~50h达峰值,半衰期长达48h,同时水平高低与感染严重程度无关,CRP的下降速度显著慢于PCT,这些均不利于感染诊断及治疗反应评估。


另外,与PCT相比,细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α尽管在2h左右就达峰值,但半衰期仅数分钟,同时极不稳定,临床操作性差;最重要的是它对感染诊断缺乏特异性,且与炎症程度无关。故迄今为止,PCT依然是急诊感染应用最广泛并得到广泛认可的标记物[31-33]。


2.2 感染病因推断

尽管PCT基因在多种组织均有表达,但研究显示其激活的组织部位主要受感染及病原种类的影响;在健康人或不存在细菌感染时,其合成主要通过神经内分泌途径,即甲状腺滤泡旁细胞和肺神经内分泌细胞表达的CALC-I调控,此途径产生的PCT含量甚微,小于0.1pg/L;细菌作为抗原刺激单核细胞释放细胞因子IL-1β和TNF-α,从而诱导单核细胞与薄壁细胞(脂肪细胞)粘附,使脂肪细胞合成释放PCT;目前认为细菌内毒素是诱导PCT产生的最主要刺激因子。在病毒感染时PCT不升高,原因与机体释放IFNγ可抑制脂肪细胞和单核细胞的粘附,从而抑制脂肪细胞生成PCT,直接阻断PCT的合成有关。PCT的生物学特性,为鉴别感染及不同病原菌感染,特别是细菌与病毒感染提供了重要的理论依据[34-37]。


在临床上,PCT选择性地对细菌感染、相似菌感染及原虫感染有反应,而对无菌性炎症和病毒感染无反应或仅有轻度反应;故PCT可运用于内科医疗中常见的疾病和综合症的鉴别诊断,如:急性呼吸窘迫综合征感染性和非感染性病因学的鉴别诊断;胰腺炎感染坏死和无菌性坏死的鉴别诊断;鉴定感染时发热,如接受化疗的肿瘤和血液病患者;在接受免疫抑制剂的患者中,鉴别诊断慢性自身免疫性疾病的急性恶化与风湿性疾病伴细菌感染;鉴别诊断细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎;对接受化疗的中性粒细胞低下症患者,明确是否存在有生命危险的细菌和真菌感染;对接受免疫抑制疗法的器官移植患者,明确是否存在严重细菌和真菌感染,同时用于感染和移植排斥反应的鉴别诊断[36,37]。


PCT对全身性细菌、真菌及寄生虫感染反应也存在差别,在细菌感染时其水平更高,系统性真菌感染也能引起PCT升高,但与细菌感染比较,其峰值相对较低,即使很严重的真菌感染,峰值一般在5ng/ml以下;而在局部感染、病毒感染、慢性非特异性炎症、癌症发热、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病等情况时不增高或仅轻度增高;革兰氏阴性菌感染与革兰氏阳性菌感染相比,PCT升高则更加明显。总之,这些临床特征可协助临床医生对患者感染病原体的判断,有效指导经验性用药时抗菌药物的选择。


2.3 感染病情评估

急诊感染的处理,不但要强调抗菌素种类,还强调根据所谓的“感染负荷”,即与感染相关的病情危重程度,来确定针对性抗菌素的合理治疗强度;如重症社区获得性肺炎起始治疗,应首先评估严重程度,可用CURB-65 评分标准进行评估病情,其中每一项达到标准得1分,0~1分患者可以在门诊治疗,2分以上的患者需要住院,而3分以上的患者可能需要在ICU治疗,CURB-65评分直接与病情严重程度相关,随着评分的增高,患者死亡率显著增高。故急诊感染精准治疗需要评估感染严重程度[1,2]。


PCT反映了全身炎症反应的活跃程度;影响PCT水平的因素包括被感染器官的大小和类型、细菌种类、炎症程度和免疫反应状况。多项临床实验已证实,PCT水平和感染严重程度有关:感染性休克时PCT可高达35pg/L以上,脓毒症时多在5pg/L以上;无并发症的肺炎或腹膜炎仅为1~2pg/L,甚至更低;而在局部感染中多小于0.5pg/L,故在一定程度上,PCT的绝对值可协助判断疾病严重程度。


还有学者认为,PCT浓度的测定可帮助医生确定呼吸道感染患者是否需要抗生素;大多数呼吸道感染是由病毒而不是由细菌引起的,但病毒可损伤呼吸道从而引起继发性感染;PCT浓度的测定可帮助医生确定呼吸道感染患者是否需要抗生素,以减少临床不必要的抗生素应用;当PCT<0.25μg/L时,不主张或限用抗生素,如PCT≥0.25μg/L或≥0.5μg/L时则主张使用抗生素[38-42]。


总之,检测PCT,不但可鉴别感染存在与否,推测病原体,还可评估感染“负荷”,有助于急诊感染的精准治疗。


3. 检验结果的解读

3.1 PCT是急诊临床方向性指标“北斗七星”之一

在急诊日常临床实践中确定诊断方向非常重要,临床检验中高阴性预测值指标的阴性结果,可除外某些危重疾病,可帮助确定诊断方向。所谓阴性预测值(negative predictive value)是指由诊断试验检测为阴性的样本中,真正无病者所占的比例;当患病率一定时,诊断试验的敏感性越高,则阴性预测值越高。所以测定敏感性高的,也就是阴性预测值高的检验指标,可帮助临床医生除外一些疾病,指明诊断方向[11,41]。作者曾提出急诊临床诊治的“方向性”检验指标-急诊检验七项组合-“北斗七星”,即血常规、尿常规、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、D二聚体(D-dimer)、肌钙蛋白(Tn)和脑钠素(BNP),联合检测七项指标对确定急诊诊治方向具有重要指导价值。如血常规正常可基本除外血液系统疾患,尿常规正常可基本除外泌尿系统问题,CRP正常可基本除外炎症疾患,PCT正常可基本除外致命的脓毒症,D-dimer正常可基本除外凝血疾患,肌钙蛋白(Tn)正常可基本除外急性心肌梗死,BNP正常可基本除外心力衰竭;如果上述七项全正常,不包括的疾患就是临床诊断思维中下一步需关注的重点[11]。故PCT检测阴性基本除外致命的脓毒症,从而避免了急诊致命疾病脓毒症的漏诊,这就是急诊PCT检测的重要“魅力”所在。


3.2 临床指标复查的数学原理

在日常临床工作中,当医生对实验室检查数据持怀疑态度时,常进行第二次采集标本送检复查,由此出现两个检验结果,二者哪一个更正确呢?答案是:第二次复检结果比第一次准确,医师通常是根据第二次化验结果,制定治疗方案。为什么第二次复检结果比第一次准确,这里存在一个数学原理,即统计学中的“均数回复现象”[11]; 因为所有的观察都可能出现测量变异,使用同一仪器反复测量同一对象时,其各次所测量的分布呈正态曲线分布,正态曲线是以真值(真正的测量值水平)为中线,对称的钟型分布图形,也就是说越远离真值(位于钟型分布曲线的边缘部分),出现的可能性越小。故在临床上所选择复查的患者,都是一些和临床情况不太符合的情形,他代表了分布中的极值(极端情况),即钟型分布曲线的边缘部分;其后再重复测量的结果则很少再次出现类似的极端情况,即更加靠近真值(靠近钟型分布曲线的中央部分),也就是说第二次复查的结果,比第一次结果接近真值的可能性(概率)要大的多;即第二次复检结果比第一次结果更准确的概率极大,这就是复查结果比第一次更准确的道理。数学是任何一门科学的基础;虽然目前许多检查都采用了全自动的仪器来进行,并有严格的质量控制体系,但是这种由纯粹统计学的原因造成的临床难题,是不可能完全避免的。


3.3 PCT动态变化曲线的解析

感染患者连续测量PCT,会画出一条连续的变化曲线;实际上该曲线至少包含有起始点、上升支、峰值、下降支、恢复正常时间及曲线下面积等众多参数,蕴涵着大量的临床信息[11]。


3.3.1 起始点 来诊时首次抽血PCT的测定值,其临床意义为:(1)判断是否存在感染,识别脓毒症高风险人群,鉴别细菌与病毒感染;(2)在明确细菌感染人群中,可用于区别革兰氏阴性或阳性细菌感染;(3)在怀疑脓毒症人群中,PCT利于早期诊断,可提高临床诊断细菌感染和脓毒症的正确性,有研究表明加入PCT后,脓毒症诊断正确性从0.77提高到0.94;(4)在已明确感染人群中,可初步评估其预后;(5)已用抗生素的感染人群,初步评价其效果。


3.3.2 曲线上升支 其临床意义为:(1)上升曲线陡直,提示其组织释放速度远大于清除速度;也可能提示组织局部血运良好(如肾脏)或局部形成张力(如胆道或支气管),组织释放的PCT能迅速入血;还可能提示肝肾功能下降,分布容积缩小,病情非常重或抗生素效果不佳。(2)上升曲线平缓,提示其组织释放速度略大于其清除速度,也可能提示局部血运差,无张力压迫入血,肝肾功能良好,分布容积增加,病情比较轻,抗生素效果可等。数学测量可用最小二乘法测算出其上升平均速度或采用积分方法计算出上升部分曲线下面积。


3.3.3. 峰值点 指动态测定中PCT的最高值,可测量两个参数:(1)达峰时间,如提前或缩短,常提示局部组织血运良好;如推迟或延后, 常提示局部组织循环状态不良。(2)峰值高度:可用于区别革兰氏阴性或阳性细菌,判断病情及预后,评估抗生素的疗效。


3.3.4 曲线下降支 其临床意义为:(1)下降曲线陡直,提示其释放速度远小于清除速度或者组织循环不良、肝肾功能良好、分布容积增加;或病情转轻、抗生素效果良好,预后比较好。(2)下降曲线平缓,提示其释放速度略小于清除速度,血运变好,肝肾功能变差,分布容积减少,病情转重,抗生素效果差,预后不良等。数学测量可用最小二乘法测算出其下降平均速度或采用积分方法计算出下降部分曲线下面积。


3.3.5 终结点 即恢复正常时的PCT;可用恢复正常时间来表述,其临床意义为:(1)恢复正常时间短,提示病情轻,或疗效好;(2)恢复正常时间短长,提示病情重或疗效差。


3.3.6 全曲线分析 (1)曲线下面积,可采用数学积分的计算方法可测算出PCT整个动态变化曲线的总面积,可反映患者PCT变化的全貌,是病情危重度评估及抗生素总体疗效判断的最佳指标;(2)曲线变化方向,可用于判断抗生素的疗效及判断是否存在感染复燃。(3)如果应用大数据分析方法,可采用台劳级数和曲线拟合的方法,在患者来诊初期,结合患者一般资料等信息,描绘出虚拟的PCT变化曲线,提前预测患者的病情发展方向和转归[11]。


总之,PCT的临床检验结果分析应有五重境界[2,11],第一重境界是用于区分正常和异常,第二重境界是用敏感性和特异性去判断,第三重境界是用阳性预测值和阴性预测值去分析,第四重境界是用患病率及Bayes定理去解析[41],第五重境界是结合患者基本病情、重要器官功能及局部组织循环情况等因素进行综合思考,这才是临床检验分析的最高境界。患者是医生心中的一幅立体画,PCT是其中的一抹最绚丽的色彩!


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