腺病毒流行特征

发布时间:2019-10-29       作者:DDM       来源:临床实验室        浏览:2361       收藏: 1

人类腺病毒有57种血清型,是5%~10%儿童及大多数成年人的上呼吸道感染的原因。腺病毒能在眼、呼吸道、胃肠道和尿道等部位增殖并引起疾病,多属亚临床感染,或在淋巴样和腺样组织中引起潜伏感染,可在宿主体内持续数月,极少数腺病毒型可引起动物的肿瘤。


一、腺病毒致病特征

腺病毒感染的临床严重程度差异很大,部分型别有致病性,最常见的是1~7型。城市居民中4%~5%临床诊断的呼吸道疾病由腺病毒引起。腺病毒的一种血清型可引起不同的临床疾患,不同血清型也可引起同一种疾患。每一型临床表现并不单一,往往能造成多脏器损伤。其中以呼吸道感染为常见,如常见于婴儿和儿童的急性发热性咽喉炎、因游泳池感染引起的咽结膜热。其表现程度轻重不一,可从阴性或多脏器感染到致死性改变,临床症状多种多样。


腺病毒所致疾病的特点,根据感染过程的不同而不同。腺病毒经呼吸道感染,先从眼鼻咽黏膜侵入上皮细胞,繁殖3~5d后引发上呼吸道急性炎症,并可蔓延至附近组织,引起自上而下的呼吸道炎症,5~10d后发展为肺炎。病毒可经血循环形成病毒血症而引起全身病变,常损害中枢神经系统及心脏等重要脏器,出现各系统的严重症状。


新生儿感染病情严重,从脑膜炎、心肌炎到多脏器感染、肝功能障碍,甚至死亡。有许多新生儿腺病毒感染重症肺炎报道,幼儿尤其敏感。Ad1、2、3和5型是扁桃体炎最常见的病原,免疫低下患者(如AIDS患者、器官移植者)对腺病毒更加敏感。


腺病毒侵入宿主细胞后至少能引起三种感染:

1、慢性、潜伏性感染:常在淋巴细胞内发生,潜伏感染时外放的病毒量极少,细胞坏死也不明显,故临床上症状不明显,潜伏感染的机制尚不清楚;

2、溶解性感染:病毒在细胞内如人类上皮细胞中经历复制过程,通过溶解细胞作用使细胞死亡;

3、肿瘤样变异:此时病毒繁殖只进行最初几步,然后腺病毒DNA与细胞DNA整合并复制,但不产生感染性病毒,腺病毒抗原性较稳定。


在本世纪初的几年中,已经有学者发现,腺病毒作为主要的病原体在免疫功能低下宿主如艾滋病患者、免疫遗传缺陷的患者、骨髓接受者、固体器官和造血干细胞移植者中常引起高发病率和病死率。经受同种型干细胞移植的患者,其感染腺病毒后死亡率可高达60%。一些致命的感染常由Ad1、2和3型引起,在这些患者体内常会出现细菌、真菌等微生物合并感染的情况。艾滋病患者感染腺病毒会产生肺炎、肝炎、脑膜软化、肾炎、胃肠炎等并发症。


1、呼吸道腺病毒感染

(1)上呼吸道感染

上呼吸道感染有发热、流清鼻涕、咽痛、咳嗽、声音嘶哑等症状。半数病例咽部出现白色渗出物及颈淋巴结肿大,多在3~4d后退热,全身症状减轻,但咳嗽等呼吸道症状可持续1~2周。尤其以婴儿和低龄儿童易发生,主要与Ad1~7型有关,且Ad1、2、5和6型在约50%感染儿童扁桃体组织和腺体组织内持续存在。


(2)咽结膜热

咽结膜热是具有发热、咽炎和结膜炎等三大特征的急性呼吸道疾病。多由B组Ad3和Ad7型所致,但Ad1、2、5、6及14型亦可引起。常在儿童中引起流行,发病急,主要表现为发热、咽炎、单侧或双侧眼结膜炎及颈淋巴结肿大。病程5d,其发热在38到40度,可持续3~7d(平均为5~6d)。咽部疼痛发红,结膜炎可侵及球结膜和眼睑,有时可呈滤泡性结膜炎,也可以是单侧的结膜炎,无继发感染者结膜炎可在4~10d内痊愈,结膜炎约占全部病例的三分之一到二分之一。其他体征,如淋巴结和肝脾肿大等可占全部病例的四分之一。个别患儿发热可达11~12d,此种患儿虽一般状态较好,如同时再伴有淋巴结和肝脾肿大者往往可使诊断发生困难。一般淋巴结肿大的程度轻,多局限于耳后和颈部,均为无痛性者,如见肝肿大往往程度较重,如为婴幼儿则可见腹泻呕吐或腹痛。咽结膜热有暴发流行倾向,如游泳池结膜炎,预后尚好,一般无后遗症。


(3)腺病毒肺炎

腺病毒肺炎是由腺病毒感染肺部引起的肺炎,是病毒性肺炎中最严重的一种。它是由Ad3型和Ad7型所引起的,主要是由腺病毒造成的气管、支气管上皮广泛坏死,引起支气管管腔闭塞,致使病情加重,最终导致肺功能损害和其他功能障碍。少数危重患儿虽然经过抢救挽回了生命,但由于肺组织破坏严重,遗留不同程度的慢性肺部疾病,如支气管扩张症等,对儿童健康危害极大。流行病学显示,该病多发生在冬春季,病死率比一般肺炎高5~6倍(特别是3岁以下的婴幼儿),病情严重,来势凶猛。患儿发病年龄多在6个月至3岁,大多在冬春季发病,起病开始1~3d表现为上呼吸道感染症状,发热(38~40度)伴咳嗽,或有双眼结膜充血,一般在发病第4天症状加重,患儿表现面色苍白,嗜睡或嗜睡与烦躁交替出现,咳嗽进一步加重。发病6~7d后,患儿出现呼吸急促、喘憋、口唇和指甲发青等症状。轻症患儿在8~11d后体温骤降,咳喘等症状亦随之消失。重症患儿则面色发白、发灰、精神萎靡、嗜睡或昏睡甚至昏迷,呼吸困难、四肢发凉、腹胀,可合并心力衰竭、肺与胃肠出血、中毒性脑病等。恢复者于4~8d退热,热退后上述症状马上消失。如患儿合并细菌性感染,则发热时间会更长。重症肺炎患儿最后有可能死于呼吸衰竭,病死率约10%。


支气管炎、细支气管炎和肺炎常继发于麻疹。婴儿和儿童的严重肺炎主要由Ad3、4、7和21型引起。由Ad5型和少见的Ad1~3型引起的儿童呼吸道感染,其咳嗽相似于百日咳。病变多呈点片状或为融合性肺炎,炎症可延及整个肺叶。起病急,有发热、咳嗽、气促、鼻扇、胸痛等症状,亦可发生胸膜炎。严重者有呼吸困难和紫绀,并可发生心功能不全,乃至死亡。


2、腺病毒腹泻

许多腺病毒在肠道细胞中复制,随粪便排出,但大多血清型与胃肠道疾病无关。而Ad40型和Ad41型可引起婴幼儿的胃肠炎。C组腺病毒能引起某些婴幼儿肠套叠。


腺病毒腹泻是婴幼儿腹泻的重要病原体。属于普通腺病毒Ad40型和Ad41血清型,外形与普通腺病毒相同,为直径70~80nm的双链DNA病毒,主要感染婴幼儿,通过人与人的接触传播,也可经粪口途径及呼吸道传播。该病无明显季节性,夏秋季略多,可呈暴发流行。临床表现为较重的腹泻,稀水样便,每日3~30次。常有呼吸道症状,如咽炎、鼻炎、咳嗽等,发热及呕吐较轻,可有不同程度的脱水征。病程8~12d。多数患儿病后5~7个月内对蔗糖不耐受,并可伴有吸收不良。根据免疫电镜检测粪便中肠腺病毒颗粒或用免疫荧光法等检测粪便中肠腺病毒抗原结果,做出诊断。


小儿感冒性胃肠炎包括冬季小儿腹泻、胃肠的流感和白色便性腹泻这一类疾病。其特点是在表现腹泻、呕吐和腹痛等消化道症状的同时,还伴有不同程度的咽结膜热,由Ad3型引起,年龄为6个月至7岁。冬季流行的小儿腹泻,大部分是由轮状病毒、诺如病毒肠道内感染所致,同时腺病毒为其一部分抗原。


1961年,Gardner等首先提出腺病毒对小儿肠套叠可能具有某种病原作用。Gardner等从4个月至2岁9个月的10例肠套叠患儿的粪便中分离出7株病毒,经鉴定后,其中6株为腺病毒(Ad5型4株,Ad4型1株,Ad7型1株),另1株是疱疹病毒。对这6例腺病毒阳性的病例进行继续追踪,结果发现6例中有4例患儿长期从便中排出同型的腺病毒。同年,Ross等从10例肠套叠患儿的肠系膜淋巴结中取材,进行腺病毒的分离,9例获得阳性结果,患儿的血清抗体均有相应的升高。同时发现该病患儿的肠系膜淋巴结肿大几乎是普遍存在的,35.5%的该病患儿具有“上感”的前驱病病史,从而推断腺病毒感染与小儿肠套叠的发病有直接关系。


3、腺病毒对肝脏的损害

近年来在探索人类肝炎病因时,不但从肝炎患者血清和粪便中分离出各型腺病毒,而且部分人肝活检证实肝细胞有核内包涵体和腺病毒颗粒存在,表明腺病毒对肝脏有直接损害。儿童病例中肝功能出现异常,ALT轻度增高,且为一过性,预后良好。其临床症状轻微,表现为食欲不佳,偶有恶心呕吐,肝脏轻度增大。但除了免疫低下者外,多呈一过性损害,罕有重症肝炎者。


4、循环系统的腺病毒感染

许多病毒感染可导致心肌炎,原发的腺病毒性心肌炎较少见,常在一岁以下的婴儿中发病,且多合并成或先有“上感”,临床表现与其他病毒性病原所致的心肌炎无特殊之处,多在一开始就呈现心力衰竭,较少见于肠道病毒。而腺病毒性心肌炎四季均可发生,不做实验室检测,病原诊断常难以确立,故最后诊断仍须仅靠临床所见,有时不易与链球菌感染所致者相区别。


5、神经系统的腺病毒感染

在腺病毒肺炎中出现神经系统感染的比例可高达24%~45%,说明腺病毒对神经组织的嗜性是很强的。国内报道的婴幼儿腺病毒肺炎的病理观察中,脑皮质、海马和视丘等处的神经细胞多呈不同程度的退行性病变,部分血管周围有髓鞘脱失,胶质细胞普遍增生。这是由于脑室的上皮细胞与呼吸道的上皮组织极为相似,故易被腺病毒所侵犯。


6、腺病毒致急性发疹性疾病

该病最初由Neva等于1954年报道,其皮疹颇与幼儿急疹相似,但其发疹的时间并非疹出热退,而是多在患儿继续发热的时限内发疹,多数是由Ad3型,少数是由Ad4型或Ad7型所致。


7、腺病毒的潜伏感染

在扁桃体、腺样增殖体和肠系膜淋巴结中往往可见腺病毒的潜伏感染。如将摘出的上述组织放入适当的保养液中或做成切片而使其增殖等处理,通常可在8~30d内分离出病毒。致潜伏感染的腺病毒多为Ad1、2、5和6型,尤其可见双重抗原或两个型别的混合感染。有报道认为儿童的“咽源性喉痛”可能与腺病毒的潜伏感染有关。


8、眼耳的腺病毒感染

腺病毒致轻型眼部感染是呼吸道感染和咽喉炎的并发症。滤泡性结膜炎可由许多型腺病毒引起,类似于衣原体结膜炎,而且为自限性。由Ad8、19和37型引起的角结膜炎为重型感染,具高传染性,以急性结膜炎开始,扩至耳前淋巴结,随后发生角膜炎。


(1)流行性角结膜炎:由几种血清型引起,主要见于工厂和眼科诊所的工作人员,常发生在青年人。腺病毒结膜炎是红眼病的主因,疾病谱严格依血清型别而异。Ad1~11型及Ad19型主要引起滤泡性结膜炎;Ad3、4、5及7型引起咽结膜热,在新兵训练营尤其严重;Ad3、4、8、11、19及37型引起典型的急性结膜炎;Ad8、9及37型引起典型的角结膜炎。患者全身症状轻,而局部症状突出,结膜上可形成伪膜或有出血点。经一周左右才累及角膜,形成角膜炎,病程可持续2~3周之久。如处理不当可发展至角膜溃疡。该病由Ad8型所致,但其他型别的腺病毒亦可致病。


(2)中耳炎:Ad7型和Ad21型感染(指腺病毒肺炎)可致中耳炎,都是在腺病毒肺炎的病程中被发现。据报道,29例Ad7型肺炎中有6例并发中耳炎,25例Ad21型肺炎中有9例中耳炎出现,占36%。


9、腺病毒对其他系统的致病作用

Ad11型和少见的Ad21型有时可引起急性出血性膀胱炎、急性出血性结膜炎等。有些免疫缺陷或接受器官移植的患者,以及恶性肿瘤化疗和患艾滋病患者常因腺病毒感染致死,并且能从患者脑、血细胞、肺、尿、粪、脑脊液、肾、肝、胰腺中发现腺病毒。Ad37型可引起女性宫颈炎和男性尿道炎,常由性传播感染。在免疫功能低下者可引起偶发或严重的病毒感染,尤其在器官移植患者中发生严重呼吸道感染和病毒性肝炎,多由Ad1、5和7型引起。艾滋病患者可感染多种血清型腺病毒,并能出现抗原性介于中间的杂合型毒株,而且常为致病性腺病毒感染。主要原因是腺病毒的E1A蛋白可反式激活HIV的转录,加速HIV的复制。临床发现37%的艾滋病患者的病毒性腹泻是由腺病毒所致。


二、免疫性

腺病毒感染一般为自限性,感染后可获得长期持续的特异性免疫力。血清流行病学调查证实,5岁儿童中约70%-80%可检测到1种以上血清型腺病毒抗体阳性。在50%左右的儿童血清中普遍有抗Ad1、2和5型的抗体,而抗Ad3、4和7型抗体阳性的儿童在同龄人群中所占的比例不高。在暴发流行中,往往会有一些其他病原体感染的患者掺杂,也有可能是腺病毒感染个体的抗体水平未升高,从而未能检出中和抗体。


三、人群易感性与潜伏期

所有年龄段人群对腺病毒易感,6个月以上的婴儿和学龄儿童、免疫功能低下者和接受器官移植者容易感染,是腺病毒感染的高危人群,约有一半人感染后没有任何症状,但有传染性。加拿大的研究表明鼻腔内感染剂量低于150病毒蚀斑形成单位。


潜伏期一般为2-14d,通常少于7d,但也可长达24d。


四、传染源与传播途径

腺病毒感染传染源为患者和病毒携带者。

腺病毒感染一般是通过呼吸道和消化道途径从人扩散到人。腺病毒主要通过呼吸道飞沫传播,幼儿急性上呼吸道感染约5%由腺病毒引起,成人感染很少发生于呼吸道。呼吸道腺病毒感染在一定条件下可能蔓延,甚至导致疫情暴发,必须予以足够警惕。


肠道感染主要通过消化道传播,以粪-口为主要途径,腺病毒在胃肠道内并不被灭活,常从粪便中排出体外。通过接触腺病毒感染者的分泌物(如眼分泌物)或污染的物品而获得接触传播。病毒在咽、结膜尤其是在小肠上皮细胞内增殖,偶尔波及其他脏器。隐性感染常见,可成为小儿胃肠炎、结膜炎和流行性角膜炎等疾病的传染源。


腺病毒也能在污水、游泳池和尘埃中稳定存活,经空气或水源(游泳池水)传播,在家庭、医院、集体单位等群体中常可引起流行。曾有共用浴室引起军队腺病毒暴发疫情的报道。游泳是腺病毒感染传播的危险因素及传播途径。有流行病学调查显示,夏季参加游泳的儿童发热罹患率(25.0%)高于同期未游泳者的发热罹患率(8.3%)。两所医院住院的发热儿童有73%发病前有游泳史,高于社区调查中未发病的儿童的游泳史(28.0%)。儿童游泳池水浅,水质经暴晒后,消毒剂极易挥发。再加上游泳人数多,游泳池超负荷使用,池水水质容易恶化,而游泳池未采取完全换水、清洗、消毒措施,泳池的余氯不达标、游泳池水细菌总数超标和卫生管理不到位,因而容易使游泳池成为腺病毒感染传播的媒介。


新兵训练营是腺病毒感染暴发的好发场所,暴发流行时,常有危重和死亡病例报道,死亡原因多为并发肺炎,暴发流行的主要原因是因易感人群与传染源密切接触,是以空气飞沫传播,有时也通过接触和饮食传播,造成呼吸道传染病暴发流行,所以集体生活的部队,一旦发生此类疫情,极易造成流行,从而严重影响官兵的身心健康,削弱部队战斗力。


五、腺病毒感染暴发流行

腺病毒感染暴发疫情有如下特点:① 潜伏期短;② 发病呈高度聚集性;③ 患者临床表现一致,以高热、咳嗽、咽痛为主。


Ad3和Ad7型在我国是主要的暴发流行型别。Ad3型在较大的儿童及成年人中引起典型的急性咽结膜热,特别是在夏令营和游泳池多见。在一个交通较闭塞的山区、海岛地区,平时少有传染源接触,易感者在一定的时间内可积聚成数量较大的群体,一旦有传播途径易于实现的病原体感染发病,势必造成疾病暴发,而在学校特定的环境条件下更容易发生,Ad7型除可引起急性咽结膜热外,还可引起婴幼儿肺炎及儿童急性呼吸道感染,尚可引起病房内的交叉感染,通过医护人员传播疾病,在原有呼吸道损害的情况下(如感冒、麻疹等)可导致严重的致死性疾病。


由Ad5型感染导致的暴发感染率非常高。传播途径可能是气溶胶,高度密闭、拥挤潮湿的环境可能是暴发的原因。Ad5型感染引起的暴发,临床表现为呼吸道、消化道症状为主的非特异性感染,多数症状较轻,但是个别患者出现了心肌损伤(心动过缓)。


Ad14型在2005年首先发生在美国俄勒冈州,2007年成为优势流行病株,主要与社区获得性肺炎综合征有关,并显著增加发病率和病死率。47%的患者出现发热、咳嗽症状,76%需要住院治疗,61%需要供氧,47%病例危重,18%病例死亡,胸部X射线检查通常显示继发细菌性肺炎。2007年5月,美国纽约、俄勒冈、华盛顿和德克萨斯等4州先后出现Ad14型变异株引起的急性呼吸道疾病暴发,涉及各个年龄组人群,但主要为青壮年,导致1000多人感染,10人死亡。美国疾病控制预防中心报道称,美国的Ad14型与1955年原型株病毒相比基因有变异,毒力已增强,但其将来传播流行的范围和后果尚无法预测。


Ad55型感染曾于2006年在我国陕西省暴发,当时是首度被发现,是由Ad11型与Ad14型基因重组形成的新型腺病毒,它的临床表现除发烧、咳嗽、咽痛等上呼吸道症状之外,还伴随肺部X射线浸润增加等下呼吸道的症状,大部分病例在接受支持性治疗后可以康复。2012年2月25日,中华人民共和国卫生部宣布,河北省保定市252医院收治的发热患者经排除“非典”、甲流和人感染高致病性禽流感等疾病后,确诊为Ad55型引起的呼吸道感染,病例以轻症为主。


六、腺病毒的季节流行特征

腺病毒感染在季节与型别上常无特殊流行规律,可常年流行。冬季和春季因人群聚集活动,容易出现腺病毒感染在局部地区的暴发流行;而夏季则常因腺病毒污染游泳池水,引起游泳者咽结膜热,也称“游泳池热”。北京市某区于1984年8月在学龄儿童中暴发一次急性咽结合膜热,累及4000余人,80%以上患儿有游泳史。从10例住院患儿的20份标本(10份咽拭子和10份眼结膜拭子)中分离出14株腺病毒,其中咽拭子分离出10株(阳性率10%),眼结膜拭子分离出4株(阳性率40%)。1994年7月8日至8月3日,包头某游泳馆发生咽结膜热Ad3型暴发疫情,共计发病576例,发病高峰在7月中旬,7月下旬逐渐下降,8月3日流行终止。大多数病例在游泳后6d左右发病,发病年龄为4~17岁(占发病总数的97%)。1998年6月28日至7月11日,株洲某厂子弟学校暴发一起咽结膜热,在14d内,发病40例。2004年6月21日至7月19日,广州某幼儿园349名幼儿中共有258人发病,罹患率73.9%。2004年海南也发生过类似的疫情。2006年某部发生了咽结膜热暴发疫情,共发病68例。2006年7~9月,四川汉源县发生了腺病毒暴发,共124例病例。2011年杭州市一家大型游泳训练中心发生了一起由于Ad3型游泳者咽结膜热的暴发疫情,共有134人感染。2012年河南等地相继发生类似的疫情。


在冬季,Ad4型或Ad7型腺病毒在新兵中显性感染,大约25%的人因发热或下呼吸道感染需要住院。在夏季,急性咽结膜热中Ad3型和Ad7型感染占较高比例。


Ad1、2、5和6型几乎一年四季均可散在发生,但多倾向于冬春季。而Ad3、7及8型所致的流行疾病多发生在夏秋季,Ad3型的分布虽在四季均可发生,但仍以夏秋为多,Ad7型的流行则多集中在8~10月。


七、腺病毒感染流行的年龄、性别特征

腺病毒感染流行主要发生在婴幼儿及青少年,男女发病性别差异不大。我国在1958年~1959年发生大规模流行,尤其是Ad7型引起的婴幼儿腺病毒肺炎威胁性极大。Ad3、4、7、14和Ad21型可在各年龄组中引起发病,主要是在军队、学校、幼托机构和家庭中发生流行。Ad1、2、5和6型常为隐形感染。Ad1、2和5型呼吸道或肠道疾病的急性感染多发生在婴幼儿时期,流行范围局限,并且在某些时期以Ad2型较为常见。而Ad3、4、7和8型在4~5岁时仍很少获得抗体,故常作为流行型别出现。2004年,我国江苏东台发生大范围Ad3型急性呼吸道感染暴发流行,共发生871例病例,其中484例,女384例(男:女=1.27:1),年龄7个月至19岁,平均11岁,其中0-4岁53例,5-9岁369例,10-14岁304例,15-19岁145例。


日本对冬季小儿腹泻已提出过一系列研究报道,白色样粪便腹泻(秋季腹泻)和冬季小儿腹泻大部分是由轮状病毒肠道内感染所致,同时一部分病例的粪便中检出Ad3型,表现腹泻呕吐和腹痛等消化道症状的同时,还伴有不同程度的咽结膜热。曾报道一条街道上6个邻近的家庭中发现此类胃肠型感染,年龄为6个月至7岁。


八、新兵营腺病毒感染流行特征

新兵营急性呼吸道腺病毒感染一直是许多国家军队的重要公共卫生问题。在新兵营常发生急性呼吸道腺病毒感染疾病,通常由Ad4型或Ad7型引起,Ad14型和Ad21型也可引起。多达80%的新兵受到急性呼吸道感染疾病疫情流行影响,其中高达20%的人需要住院治疗。急性呼吸道感染疾病很少导致死亡,但会增加军队的医疗保健体系的负担和使军事训练的效率下降。居住密闭、拥挤、身心压抑、适宜气候条件即能诱发新兵急性呼吸道感染疾病暴发。1971年腺病毒疫苗在美国出现,军队Ad4型和Ad7型疫苗免疫效果非常成功,但这些疫苗在20世纪90年代停止生产,致使腺病毒急性呼吸道感染疾病再度流行。


各国军事人员不同年份腺病毒血清型急性呼吸道感染疾病流行情况不同。在阿根廷、巴西、哥伦比亚、中国台湾、前苏联进行的研究显示,军事人员的急性呼吸道感染疾病罹患率较低,可能与比美国新兵在封闭和狭窄的营房停留时间更少有关;中国台湾的研究者则指出这种差异可能是台湾气候温和所致。


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